Les détectives animaliers Judy Hopps et Nick Wilde tombent sur la piste énigmatique d'un mystérieux reptile qui fait son apparition à Zoomania et met la métropole sens dessus dessous : Gary De'Snake ! Pour résoudre l'affaire, les deux détectives doivent s'infiltrer dans des quartiers totalement inconnus, ce qui met leur partenariat naissant à rude épreuve.

Nous sommes en 1956: la rédactrice publicitaire Emmi Creola est chargée de commercialiser les produits d'une entreprise d'huiles alimentaires et, malgré la résistance de son agence, invente le personnage fictif de Betty Bossi. La «cuisinière et femme au foyer de la nation» fictive devient populaire, reçoit des lettres d'admirateurs et Emmi se retrouve sous les feux de la rampe. Entre l'agence, la jalousie de ses collègues masculins et sa famille, elle est de plus en plus épuisée.