Les préparatifs de vacances vertigineux d'une famille de souris sont brusquement interrompus lorsqu'une famille humaine de la ville annonce son arrivée. Dans une lutte de pouvoir épique entre souris et humains, la question suivante se pose : qui est le nuisible?

XIe siècle: après avoir fui Ispahan, le médecin Rob Cole revient avec ses compagnons dans sa ville natale, Londres, afin d'y diffuser ses connaissances médicales. Il se retrouve rapidement impliqué dans les intrigues de la cour royale et doit se battre pour sauver la vie de ses patients, faire reconnaître son travail et aider les personnes souffrant de troubles psychologiques.

Agnès et Nora voient leur père débarquer après de longues années d’absence. Réalisateur de renom, il propose à Nora, comédienne de théâtre, de jouer dans son prochain film, mais celle-ci refuse avec défiance. Il propose alors le rôle à une jeune star hollywoodienne, ravivant des souvenirs de famille douloureux.

Les détectives animaliers Judy Hopps et Nick Wilde tombent sur la piste énigmatique d'un mystérieux reptile qui fait son apparition à Zoomania et met la métropole sens dessus dessous : Gary De'Snake ! Pour résoudre l'affaire, les deux détectives doivent s'infiltrer dans des quartiers totalement inconnus, ce qui met leur partenariat naissant à rude épreuve.