Doug et Griff sont meilleurs amis depuis l'enfance et rêvent de refaire leur film préféré, «Anaconda». Poussés par leur crise de la quarantaine, ils se rendent en Amazonie pour commencer le tournage. Mais lorsqu'un véritable anaconda géant fait soudainement son apparition, le plateau de tournage chaotique et comique se transforme en piège mortel, et leur aventure de rêve devient une lutte pour la survie.