Elphaba et Glinda se sont éloignées l'une de l'autre et doivent vivre avec les conséquences. Elphaba, diabolisée en tant que méchante sorcière de l'Ouest, lutte en exil pour la liberté des animaux, tandis que Glinda jouit de la gloire et de la renommée à Oz. Malgré toutes leurs tentatives pour renouer leur amitié, elles continuent de s'éloigner l'une de l'autre. Des menaces, Nessarose et une jeune fille du Kansas les obligent à s'unir une dernière fois.

Les détectives animaliers Judy Hopps et Nick Wilde tombent sur la piste énigmatique d'un mystérieux reptile qui fait son apparition à Zoomania et met la métropole sens dessus dessous : Gary De'Snake ! Pour résoudre l'affaire, les deux détectives doivent s'infiltrer dans des quartiers totalement inconnus, ce qui met leur partenariat naissant à rude épreuve.