Quatre ans après les événements de «No Way Home», Peter vit seul, après s'être effacé de la vie de ses proches. Dans un New York qui ne le reconnaît plus, il combat le crime à plein temps sous le costume de Spider-Man. Mais une pression croissante entraîne une transformation physique qui menace son existence, tandis qu'une nouvelle menace se profile.

David veut sauver son emploi et accepte de ramener un colis d'Amérique du Sud. Il est accompagné dans cette croisière par son ex Tess, son fils Léo et son collègue maladroit Stéphane. David utilise Stéphane pour transporter le colis à sa place. Lorsque celui-ci l'ouvre, un bébé Marsupilami en sort. Le voyage tourne alors complètement au vinaigre.