Quattro anni dopo gli eventi di «No Way Home», Peter vive da solo, dopo essersi allontanato dalla vita della sua amata. In una New York che non lo riconosce più, combatte il crimine a tempo pieno nei panni di Spider-Man. Ma la crescente pressione provoca un cambiamento fisico che mette a rischio la sua stessa esistenza, mentre si profila una nuova minaccia.

David vuole salvare il suo lavoro e accetta di riportare un pacco dal Sudamerica. Durante una crociera lo accompagnano la sua ex Tess, suo figlio Léo e il suo maldestro collega Stéphane. David usa Stéphane per trasportare il pacco per lui. Quando Stéphane lo apre, ne esce fuori un cucciolo di Marsupilami. Il viaggio va completamente fuori controllo.