Les vacances d'été commencent, mais peu avant leur road trip prévu, les trois ??? reçoivent un appel mystérieux : un inconnu leur confie une nouvelle affaire concernant la société secrète Sphinx, le professeur Phoenix et Olin, qui mènent des fouilles illégales. La piste mène finalement à l'île volcanique de Makatao, la célèbre île des morts, où un grand danger menace tout le monde.

Après avoir traversé une période difficile, la jeune Millie est heureuse d'avoir trouvé un emploi de domestique chez Nina et Andrew, un couple aisé. Mais elle se rend vite compte que les sombres secrets de ses nouveaux employeurs sont bien plus dangereux que tout ce qu'elle a connu jusqu'à présent.

Les détectives animaliers Judy Hopps et Nick Wilde tombent sur la piste énigmatique d'un mystérieux reptile qui fait son apparition à Zoomania et met la métropole sens dessus dessous : Gary De'Snake ! Pour résoudre l'affaire, les deux détectives doivent s'infiltrer dans des quartiers totalement inconnus, ce qui met leur partenariat naissant à rude épreuve.