Quatre ans après les événements de «No Way Home», Peter vit seul, après s'être effacé de la vie de ses proches. Dans un New York qui ne le reconnaît plus, il combat le crime à plein temps sous le costume de Spider-Man. Mais une pression croissante entraîne une transformation physique qui menace son existence, tandis qu'une nouvelle menace se profile.

Après des tests ADN surprenants, les familles Bouvier-Sauvage et Martin apprennent la vérité sur leurs origines et décident de régler leurs différends et d'organiser le mariage de leurs enfants. Mais un cousin de Frédéric, récemment découvert, fait son apparition et révèle que les résultats des tests étaient faux. Les familles se rendent compte que leurs ancêtres leur réservent encore bien des surprises.