Un événement cosmique inexplicable arrache Oak Street à son idylle de banlieue et transporte tout le quartier vers un lieu inconnu. Dans cet environnement qui leur est totalement étranger, les membres de la famille Platt se rendent rapidement compte qu’ils ne pourront survivre qu’en restant soudés.

Quatre ans après les événements de «No Way Home», Peter vit seul, après s'être effacé de la vie de ses proches. Dans un New York qui ne le reconnaît plus, il combat le crime à plein temps sous le costume de Spider-Man. Mais une pression croissante entraîne une transformation physique qui menace son existence, tandis qu'une nouvelle menace se profile.