Quatre ans après les événements de «No Way Home», Peter vit seul, après s'être effacé de la vie de ses proches. Dans un New York qui ne le reconnaît plus, il combat le crime à plein temps sous le costume de Spider-Man. Mais une pression croissante entraîne une transformation physique qui menace son existence, tandis qu'une nouvelle menace se profile.

Cole Reed, ancien soldat des forces spéciales devenu policier à New York, est témoin du meurtre de son employeur, un milliardaire. Peu après, il devient lui-même le principal suspect et doit se cacher. En fuite, il tente de mettre au jour un vaste complot international et de prouver son innocence, tandis que la police et de puissants adversaires sont à ses trousses.