Quattro anni dopo gli eventi di «No Way Home», Peter vive da solo, dopo essersi allontanato dalla vita della sua amata. In una New York che non lo riconosce più, combatte il crimine a tempo pieno nei panni di Spider-Man. Ma la crescente pressione provoca un cambiamento fisico che mette a rischio la sua stessa esistenza, mentre si profila una nuova minaccia.

Cole Reed, ex soldato delle forze speciali e ora poliziotto a New York, assiste all’omicidio del suo datore di lavoro, un miliardario. Poco dopo, viene considerato il principale sospettato e deve sparire dalla circolazione. Durante la fuga, cerca di smascherare una vasta cospirazione internazionale e di dimostrare la propria innocenza, mentre la polizia e potenti nemici gli stanno alle calcagna.