I Fantastici Quattro – Reed Richards/Mister Fantastic, Sue Storm/Invisible Woman, Johnny Storm/Human Torch e Ben Grimm/The Thing – affrontano la loro sfida più grande. Devono conciliare il loro ruolo di supereroi con i loro legami familiari per proteggere la Terra dal dio spaziale Galactus e dal suo compagno Silver Surfer, mentre la battaglia diventa molto personale.

Quando Grande Puffo viene misteriosamente rapito dai malvagi stregoni Gargamella e Razamella, Puffetta e i Puffi partono alla volta del mondo reale per liberarlo. Con l'aiuto dei loro nuovi amici, i Puffi devono scoprire qual è il loro destino per salvare l'universo.