I detective animali Judy Hopps e Nick Wilde si imbattono nelle tracce misteriose di un misterioso rettile che appare a Zoomania e sconvolge completamente la metropoli: Gary De'Snake! Per risolvere il caso, i due devono infiltrarsi sotto copertura in quartieri completamente sconosciuti, mettendo così a dura prova la loro crescente collaborazione.

I frenetici preparativi per le vacanze di una famiglia di topi vengono bruscamente interrotti quando una famiglia di umani dalla città annuncia il proprio arrivo. In un'epica lotta di potere tra topi e umani, la domanda è: chi è il parassita?